Vitamin E

Vitamin E sei „lebensgefährlich“, erhöhe das Todesrisiko. Das Ergebnis einer Meta-Analyse hatte als Schlagzeile für Aufregung gesorgt.

„Es gibt Lügen, verdammte Lügen und Statistiken.“ Mark Twain

Wie so oft mussten wir vorläufig eine Stellungnahme schuldig bleiben, weil wir uns erst mal selbst schlau machen mussten. Die Quelle der Schlagzeilen war eine Internet-Veröffentlichung in Annals of Internal Medicin, November 2004. Dieser Artikel basierte wiederum auf einer so genannten Meta-Analyse von Miller, E.R. et al. Meta-analysis: High dose vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intr Med 2004.  Erstellt an der Johns Hopkins University.

Die Medien griffen diese Information auf und machten daraus den üblichen unvergorenen Mist.  Nach der Veröffentlichung der Miller-Studie hagelte es Verrisse von Wissenschaftlern: Die Studie war, vornehm ausgedrückt, mangelhaft. Es wimmelte in dieser Studie von Fehlern und die Meinung der Experten zu Miller et al. war vernichtend. Das veröffentlichten die Medien allerdings nicht.

Wir haben uns diese Studie mal genauer angeschaut. Das Ergebnis vorab: Hätte ein Buchhalter eine derart manipulierte Bilanz vorgelegt, wäre er mit Sicherheit im Knast gelandet.

1. Bereits die Auswahl des Ausgangsmaterials lässt Tendenzen erkennen …

2. … und gipfelt darin, dass die meisten Versuchspersonen von vorne herein krank waren (und ergo auch ein erhöhtes Sterberisiko aufwiesen).

3. Es wurde nicht explizit nach Vitamin-E-Zufuhr und damit verbundener Sterblichkeit gefragt, sondern nach der Gesamtsterblichkeit (inklusive z.B. Mord, Unfalltote).

4. Es wurde nicht etwa die übliche Dosisempfehlung Vitamin E (ca. 10 IE, laut DGE) mit der höheren Empfehlung der modernen Vitaminforschung (um die 400 IE) verglichen, sondern die höhere Empfehlung (400 IE) mit therapeutischen Dosierungen (bis zu 2000 IE).

5. Dennoch ergaben alle „Vormanipulationen“ noch immer kein eindeutig negatives Ergebnis bei erhöhter (über 400 IE) Vitamin-E-Zufuhr. Die Darstellung gelang erst, nachdem alle Original-Studienergebnisse mit einer eigens von Miller et al. entwickelten „Sonderformel“ (quadratic-linear dose response) passend gerechnet worden waren.

6. Trotz aller Manipulationen ließ sich lediglich eine Risikoerhöhung von 0,5% für Dosierungen jenseits von 400 IE darstellen – aber wer nimmt die überhaupt zu sich?

Nicht mal die Miller’sche Sonderformel  war in der Lage, die eindeutig positiven Ergebnisse für Ergänzungen bis 400 IE Vitamin E kaputtzurechnen. Nimmt man die Originaldaten der Studien, dann zeigen sich auch für Dosierungen bis 2000 IE keine eindeutig negativen Folgen. Die gesamte Studie ist das Papier nicht wert.

Nähere Erläuterungen:

Zu 1. Bei der Studie von Miller et al. handelt es sich um eine Meta-Analyse. Eine Meta-Analyse ist keine eigene Studie über etwas, sondern eine Art Zusammenfassung mehrerer Studien über ein bestimmtes Thema. Mit der Auswahl der Studien kann man demnach von vornherein eine bestimmte Richtung einschlagen.

Diese Meta-Analyse basiert auf 19 Vitamin-E-Studien, was an sich nicht gerade berauschend viel ist, wenn man berücksichtigt, dass Tausende von Vitamin-E-Studien in der National Library of Medicine abrufbar sind. Von den 19 Studien gehen jedoch nur 11 bzw. 13 in die Meta-Analyse ein. So fallen z.B. zwei größere Studien (16.000 Versuchspersonen) mit Dosierungen von 330 IE heraus der weiteren Betrachtung raus. Berücksichtigt man nämlich diese beiden Studien, dann senkt sich das Risiko statistisch auf 0,23% - und das wäre statistisch „nicht signifikant“. Um also überhaupt etwas festzustellen, mussten zwei Studien unter den Tisch fallen. Würde ein Banker so mit Börsendaten umgehen, dann könnte er in Zukunft Tüten kleben.

Ferner ist es grundsätzlich heikel, wenn kleine Studien mit ca. 200 Versuchspersonen in den gleichen Datenpool geworfen werden wie eine große Studie mit ca. 20.000 Versuchspersonen. Das Ungleichgewicht ist in diesem Fall schon recht krass, da die große Studie (20.500 Personen) genauso groß ist wie alle anderen kleineren Studien zusammen. Auch die Dauer der verschiedenen Studien weist eine schwer vergleichbare Bandbreite von 1,4 bis 8,2 Jahren auf. Und die sehr unterschiedlichen Todesraten der einzelnen Studien (von 3 bis 32%) werfen mehr Fragen auf, als beantwortet werden können.

Merkwürdig auch, wenn Miller Studien heranzieht, die mit Vitamin E eigentlich nur im Nebensatz zu tun haben. So untersuchte eine der Studien z.B. Alzheimer und das Medikament Selegiline, wobei das Medikament mal mit Vitamin E kombiniert wurde, mal nicht. Das Problem bei solchen so genannten „multifaktoriellen Studien“ ist, dass man bei einem Vergleich mit der Placebogruppe den Effekt der eigentlich untersuchten Substanz (in diesem Fall Vitamin E) erst mal rausrechnen muss. Das ist an sich keine große Sache, aber bei dieser Meta-Analyse eben ein Buch mit sieben Siegeln. Doch dazu später mehr.

Zu 2. Die meisten der verwendeten Studien waren „krankheitslastig“, d.h., Vitamin E wurde vor allem (chronisch) Kranken gegeben (was auch Miller einräumt) und die pflegen nun mal ein größeres Sterberisiko zu haben. Sogar unter normalen Umständen (ohne Rechenkunststücke) hätten die Vitamin-E-Gruppen daher schlechter abschneiden müssen. Derartig vorbelastete Studien hätten überhaupt nicht zu einer Meta-Analyse herangezogen werden dürfen. Im Übrigen dürfte das auch die sehr unterschiedlichen Todesraten der einzelnen Studien erklären.

Zu 3. Miller untersuchte die „all-cause mortality“, also den Tod aus welchem Grund auch immer. Starb demnach jemand in der Vitamin-E-Gruppe an einem Autounfall, dann wurde das dem Vitamin E angelastet. Nun sterben auch in der Placebogruppe Menschen im Verlauf einer Studie an irgendetwas, insofern würde ein Vergleich (risk-ratio) der Todesfälle der Vitamin-E- mit der Placebogruppe den gleichen „Fehler“ aufweisen, aber eine saubere Arbeit sieht eben anders aus.

Zu 4. Das Ergebnis der Studie lautet, dass hohe Vitamin-E-Dosierungen die allgemeine Todesrate erhöhen. Nun versteht „Jupp mit der Kapp“ unter hohen Vitamin-E-Dosierungen eine tägliche Zufuhr, die um einiges über der empfohlenen Dosierung der DGE (ca. 10 IE) liegt. Miller et al. verstehen unter hoher Dosierung allerdings etwas ganz anderes, nämlich alles jenseits von 400 IE pro Tag. Verglichen werden Dosierungen von 20 bis 400 IE mit Dosierungen bis zu 2.000 IE. Die „niedrigen“ Dosierungen sind bis zu 40-mal und die „hohen“ Dosierungen bis zu 200-mal höher als die deutschen empfohlenen Dosierungen. In Wahrheit wurden nicht etwa die DGE-Dosierungen (um die 10 IE) mit den höheren Dosierungen der modernen Vitaminforschung (um die 400 IE) verglichen, sondern die höheren Dosierungen der modernen Vitaminforschung mit (therapeutischen) Mega-Dosierungen.

Der Grund für diese Grenzziehung bei 400 IE wird erst auf den zweiten Blick deutlich. Denn man kann bei allen Studien bis 400 IE herumrechnen, wie man will: Sie zeigen alle ein positives Ergebnis bei höherer Vitamin-E-Zufuhr.

Zu 5. Die Meta-Analyse beruht letztendlich auf einer Liste, die die Risiken der verwendeten Studien in Abhängigkeit von der Vitamin-E-Dosierung auflisten. Sie zeigen, wie sich das Todesrisiko bei zunehmender Vitamin-E-Dosierung erhöht. Der Normalsterbliche unterstellt, dass hierfür die Daten der jeweiligen Studie benutzt wurden. Von wegen, die „passten“ nämlich so gar nicht ins Bild. Jetzt wird auch deutlich warum Miller auf „multifaktorielle Untersuchungen“ zurückgriff. Bei diesen Untersuchungen muss man, wie bereits erwähnt, die eigentlichen Ergebnisse erst noch ermitteln. Mit einer kaum durchschaubaren, von Miller entwickelten „quadratic-linear spline model“ Formel werden die Todesrisiken passend gerechnet. So lautet das Original-Ergebnis einer Studie, die mit 200 IE arbeitete, dass die risk-ratio für Vitamin E bei 0,8832 liegt. Das bedeutet im Klartext, dass diese Dosierung zu weniger Todesfällen führte. Nach Bearbeitung mit der Miller’schen Sonderformel  wurde daraus eine risk-ratio von 1,01 und das bedeutet mehr Todesfälle.

Laut Miller wäre die Zufuhr von 500 IE Vitamin E mit einer risk-ratio von 1,05 verbunden. Also eindeutig negativ. Betrachtet man jedoch die Originaldaten der zwei am nächsten liegenden Untersuchungen (PPS, 1994, 440 IE und VECAT, 2004, 500 IE), dann stehen 35 Vitamin-E-Toten genau 40 Placebo-Tote gegenüber. Man braucht wahrhaftig kein Mathestudium, um zu erkennen, dass 35 Vitamin-E-Tote weniger sind als 40 Placebo-Tote. Also eindeutig positiv. Statistisch gesehen ergibt dies eine risk-ratio von 0,8760 und nicht 1,05 wie bei Miller.

Laut Miller wäre die Zufuhr von 2.000 IE Vitamin E mit einer risk-ratio von 1,07 verbunden. Also eindeutig negativ. Dieses Risiko wurde errechnet aus zwei Untersuchungen (ADCS, 1997 und DATATOP, 1998), deren Originaldaten addiert lauten: 45 Tote in der Vitamin-E-Gruppe und 46 Tote in der gleich großen Placebogruppe. Statistisch gesehen ergibt dies eine risk-ratio von 0,97 und nicht 1,07.

Kurz und gut. Die Daten, mit denen Miller et al. ihre ominöse Abhängigkeit der Todesraten von der Vitamin-E-Dosierung darstellen, sind eher ein Produkt der Fantasie als nachvollziehbar.

Fazit: Auch diese angeblich negative Meta-Analyse beweist in Wahrheit, dass die vorteilhaften Effekte von hohen Dosierungen (bis 400 IE) auch von einem Dutzend Millers nicht kaputtzurechnen sind. Die Gesamttodesrate ist bis 400 IE für die Vitamin-E-Gruppe eindeutig positiv. Erst jenseits der 400 IE täglich wird das Bild unklar. Mal (800 IE) ist eine höhere, mal (2.000 IE) eine niedrigere Todesrate in der Vitamin-E-Gruppe zu verzeichnen. Das ergibt keinen Sinn und es ist zu vermuten, dass die mal höhere, mal niedrigere Gesamtsterblichkeit innerhalb der hier verwendeten Studien mit der Vitamin E Dosis nichts zu tun hatte. Zu dieser Schlussfolgerung kommt übrigens auch die größte Studie mit 20.500 Versuchspersonen/660 IE (MRC/BHF HPS, 2002).

Wenn die Ergebnisse einer Studie derart zielgerichtet verschönbessert werden, muss sich der Wissenschaftler eine persönliche Frage gefallen lassen: Was hat er damit bezweckt?

Die Autoren der Studie (Miller et al.) sind kein unbeschriebenes Blatt und an dubiose Schlagzeilen gewöhnt. Der Herausgeber von Annals of Internal Medicine (dort war der Artikel erschienen) macht keinen Hehl daraus, dass er diese Plattform für Publikationen im Sinne der US Preventive Service Task Force nutzt.

Kurz und gut: Wir hätten uns an dieser Stelle lieber mit etwas Vernünftigem beschäftigt...

Weitere Informationen, die mit obigen Artikel in Zusammenhang stehen:

Relatives Risiko

Im obigen Artikel wurde der Begriff „relatives Risiko“ (risk-ratio) verwendet. Was ist das?

Um eine halbwegs gültige Aussage über Risiken machen zu können, muss das „relative Risiko“ ermittelt werden, denn das „absolute Risiko“ sagt meistens wenig aus. Logisch, denn wenn von 10.000 Versuchspersonen, die täglich Kaffee trinken, während der Versuchsdauer 1000 Personen starben, dann ist das eine absolute Zahl, die keine Rückschlüsse auf den Kaffee erlaubt. In der Placebogruppe von 10.000 Leuten, die keinen Kaffee tranken, starben in der gleichen Zeit nämlich ebenfalls 1000 Personen. Vergleicht man beide Ergebnisse, dann ist das „relative Risiko“ ersichtlich. Und das wäre in diesem Fall 1000 Tote zu 1000 Tote oder mathematisch ausgedrückt 1 : 1,  statistisch wäre dies eine risk-ratio von 1. Das bedeutet, dass es null Zusammenhang zwischen der Todesrate und Kaffee gibt.

Und wenn das Ergebnis jetzt 1050 Kaffee-Tote zu 1000 Placebo-Toten gewesen wäre? Dann hätte man ein „relatives Risiko“ von 1050 zu 1000 oder auch eine risk-ratio von 1,05. Da könnte ein Zusammenhang mit dem Kaffee vorhanden sein. Könnte. Denn es kann auch schlichter Zufall im Spiel sein. Dieses Ergebnis wäre u.U. zwar statistisch „signifikant“, aber dennoch wenig überzeugend.

In einer englischen Studie fand man einen eindeutigen (signifikanten) Zusammenhang zwischen Kaffee und Tee. Kaffee war eindeutig mit mehr Toten assoziiert, Tee mit weniger. Damit ist jedoch noch nicht bewiesen, dass der Kaffee selbst die Ursache für ein größeres Todesrisiko ist.

Es wäre z.B. durchaus denkbar, dass die Kaffeetrinker aus einer ärmeren sozialen Schicht stammen und allein deswegen eine erhöhte Sterblichkeit aufweisen. Das war jedenfalls das Ergebnis einer englischen Studie, die Kaffee mit Tee verglichen hatte und dabei feststellen musste, dass der typische englische Kaffeetrinker aus einer niedrigeren sozialen Schicht kam (und damit krankheitsanfälliger war) als der typische englische Teetrinker.

Man hatte versehentlich nicht Kaffee mit Tee verglichen, sondern Kaffeetrinker mit Teetrinkenr.

Synthetisch vs. Natürlich

Wie bereits im INFOLOG nachzulesen ist eine Unterscheidung nach synthetischen/natürlichen Vitaminen praktisch immer an den Haaren herbeigezogen. Außer bei Vitamin E: Die natürlichen Vitamin-E-Formen „drehen das Licht“ nach rechts, was mit einem D- angedeutet wird, synthetische Formen drehen das Licht nach links, was mit einem L- oder auch S- umschrieben wird. D-Gamma-Tocopherol ist demnach eine natürliche Variante. Künstliches Vitamin E reagiert jedoch nicht genau so wie natürliches; es besteht z.B. aus acht Isomeren („Unterarten“), von denen jedoch nur eins in der Natur vorkommt und daher organismuskompatibel ist. Synthetisches Vitamin E reagiert z.B. bezüglich der Dosis-Wirkungs-Kurve anders als natürliches. In den meisten Studien wird das preiswertere synthetische Vitamin E verwendet.

Vitamin-E-Studie an Kranken oder an Gesunden?

Ein Autogurt senkt zwar das Risiko von Kopfverletzungen, aber ein Autogurt kann keine Kopfverletzung heilen. 400 IE Vitamin E täglich können das Risiko einer altersbedingten Makuladegeneration und/oder das Fortschreiten der Erkrankung zwar senken, aber die Erkrankung nicht heilen. Dennoch liegt die Sache etwas anders als beim Autogurtvergleich. Denn alle bisherigen Studien deuten darauf hin, dass mit Vitaminen auch eine Heilung möglich ist, allerdings setzt das ganz andere Dosierungen voraus und die ziehen wiederum weitere Ergänzungen nach sich. Insofern müssen bei Versuchen mit Kranken andere Kriterien berücksichtigt werden als bei Versuchen mit Gesunden. Diese Studien miteinander zu vergleichen – wie das manchmal leider geschieht – kann daher gründlich in die Hose gehen.

… ebenfalls Johns Hopkins University

Dass man sich an ein und demselben Institut so gar nicht einig ist, belegen viele positive Vitamin-Studien, die ebenfalls vom Johns Hopkins Institute kommen. Darunter eine erst kürzlich publizierte Studie, nach der 78% der Studienteilnehmer (4.740 Personen über 65 Jahre) ein geringeres Alzheimer-Risiko aufwiesen, wenn sie regelmäßig Vitamin E und C zu sich genommen hatten. Bemerkenswert: Das galt nur für jene, die „Multis“ (mit Vitamin E und C) zu sich nahmen; nicht für jene, die nur Vitamin E und C nahmen.